Knuckles dizisi, Sonic the Hedgehog 2 ve Sonic the Hedgehog 3 filmleri arasında geçen olayları konu alıyor. Dizide, Echidna savaşçısı Knuckles, Green Hills kasabasının yardımcısı Wade Whipple'ı himayesi altına alarak ona Echidna savaşçısının yollarını öğretmeyi kabul eder. Ancak, bu eğitim süreci beklenmedik zorluklarla doludur ve ikili, çeşitli maceralara atılırken hem birbirlerini hem de kendilerini daha iyi tanır.
Dizinin ilerleyen bölümlerinde, Knuckles ve Wade'in ilişkisi derinleşirken, karşılaştıkları düşmanlar ve engeller de artar. Knuckles'ın geçmişinden gelen tehditler ve Wade'in kişisel sorunları, ikilinin dostluğunu sınar ve onları beklenmedik durumlarla karşı karşıya bırakır. Bu süreçte, Wade'in ailesi ve diğer yan karakterler de hikayeye dahil olarak olayların seyrini etkiliyor.
