Film, dünya çapında tanınan yazar Agatha Christie’nin aynı isimli çok satan romanından uyarlanmıştır. Hikâye, ünlü dedektif Hercule Poirot'un Kudüs'te bir davayı çözdükten sonra Doğu Ekspresi'nde yaşanan bir cinayet ve sonrasında gelişen gizemli soruşturma sürecini ele almaktadır. Dedektifin lüks tren yolculuğu, trenin güzergâhında meydana gelen bir çığ nedeniyle kesintiye uğrar. Bu durumun ortasında, yolculardan birinin öldüğü haberi gelir. Olay yerine hızla ulaşan Hercule Poirot, ölen kişinin suç geçmişi olan ve bir önceki akşam birlikte akşam yemeği yediği Edward Ratchett olduğunu öğrenir. Karanlık geçmişe sahip bu adamın ölümüyle ilgili birçok şüpheli olabilir; ancak Poirot'un aklındaki soru, bu lüks trenin üst sınıf yolcuları mı yoksa tren personeli mi katil olabileceğidir. Dedektif, olayın bir cinayet olduğunu anladıktan sonra hemen harekete geçer ve trenin içindeki tüm yolcuları toplayarak aralarında bir katilin bulunduğunu ilan eder. Farklı karakterlerin gizli yaşamları ve sırları arasında, cinayetin hangi kişide gizli olduğu merak konusudur. Tren varış noktasına ulaşmadan önce Hercule Poirot'un çok fazla zamanı kalmamıştır.
