20. yüzyılın başlarında geçen hikayemiz, ünlü Büyük Budapeşte Oteli'nin işleyişini ustalıkla yöneten Gustave H. etrafında şekilleniyor. Gustave, her bir misafiri ve onların en küçük ayrıntılarını bile titizlikle takip eden disiplinli bir konsiyerj olarak dikkat çekiyor. Bu olağanüstü otel çalışanının hayatı, genç ve enerjik bir bellboy olan Zero Mustafa'nın otele gelmesiyle birlikte değişmeye başlar. İkili, kısa sürede güçlü bir dostluk kurar ve birlikte birçok olaya tanıklık ederler.
Gustave ve Zero'nun hayatının merkezinde oteldeki işleyiş ve müşteri ilişkileri bulunsa da, yaşadıkları şehir büyük bir savaşın eşiğindedir. Bu karmaşanın ortasında, Gustave'ın sevdiği yaşlı kadın Madame D.'nin gizemli ölümü, olayları daha da karmaşık hale getirir. Gustave ve Zero, bu trajik haberin ardından Madame D.’ye son bir veda etmek üzere yola çıkarlar.
Asilzade ve bir o kadar da gizemli olan Madame D.'nin mirasının tartışıldığı bir toplantıya katıldıklarında işler iyice sarpa sarar. Madame D., Gustave'a değerli bir Rönesans tablosu bırakmıştır ve bu durum aile içinde büyük bir kargaşaya yol açar. Bu noktadan itibaren Gustave ve Zero, hem bu karmaşayı çözmek hem de gerçeğin peşinden koşmak için tehlikelerle dolu bir maceraya atılırlar. Ancak dışarıda da bir çağ değişimi yaşanmakta ve onların hikayesi bu büyük dönüşümün tam ortasında şekillenmektedir.
