Pokémon: Mewtwo Strikes Back – Evolution, Pokémon: Mewtwo'nun Dönüşü - Evrim, bilim insanı Dr. Fuji'nin efsanevi Pokémon Mew'un genetik materyalini kullanarak bir canlı silah yaratma çabasıyla başlar. Bu süreçte, Team Rocket'in lideri Giovanni, Dr. Fuji'yi klonlama konusundaki uzmanlığından faydalanmak üzere işe alır. Ancak, yaratılan bu silah kısa bir süre içinde bilinç kazanarak Mewtwo adını alır. Yıllar sonra, Mewtwo, New Island'daki bir laboratuvarda uzun bir uykunun ardından uyanır ve Mew'in, Dr. Fuji tarafından klonlandığını öğrenir. Fuji ve diğer bilim insanlarının onu sadece bir deney olarak görmesi, Mewtwo'yu öfkelendirir; bu öfke, psişik güçlerini serbest bırakmasına ve laboratuvarı yok etmesine neden olur. Bu olayın tanığı olan Giovanni, Mewtwo'yu güçlerini birleştirmek için ikna etmeye çalışır. Ancak Mewtwo, Giovanni'nin onu bir silah olarak kullanma niyetini öğrendikten sonra, insanlığa karşı intikam planları yaparak New Island'a kaçar.
Mewtwo, laboratuvarında bir üs kurduktan sonra, holografik mesajlar aracılığıyla birkaç Pokémon eğitmenini New Island'daki en büyük Pokémon eğitmeniyle savaşmaya davet eder. Bu davet, Mewtwo'nun korkunç planını hayata geçirmesi için bir başlangıçtır. Mewtwo, kendi varoluşuna ve insanlığa karşı duyduğu öfkeye dayanarak, intikamını almak için harekete geçer ve bu süreçte karşısına çıkan her şeyi yok etmeye kararlıdır.
