Arthur Conan Doyle'un ikonik karakteri Sherlock Holmes'ün dinamik bir uyarlamasıyla, Holmes ve cesur ortağı Watson, en son maceralarına atılıyorlar. Efsanevi zekasını ve dövüş becerilerini birer silah olarak kullanan Holmes, bu sefer ülkesini tehdit eden ölümcül bir komplonun peşine düşmek için yeni bir düşmanla yüzleşiyor. Robert Downey Jr., efsanevi dedektif Sherlock Holmes'ü daha önce hiç olmadığı gibi canlandırıyor. Jude Law, savaş gazisi olan ve Holmes'ün güvenilir dostu Watson karakterine hayat veriyor. Holmes'ü alt eden ilk ve tek kadın olan Irene Adler rolünde ise Rachel McAdams yer alıyor; bu karakter, dedektifle karmaşık bir ilişki sürdürmeye devam ediyor. Gizemli düşman Blackwood'u canlandıran Mark Strong, hikayeye derinlik katıyor. Kelly Reilly ise Watson'ın ilgisini çeken Mary karakterini canlandırıyor.
